我院卫林课题组在ACS Nano发表研究成果

时间：2024-07-16

来源：生命科学学院

2024年7月16日，生命科学学院院卫林教授课题组联合松山湖材料实验室元冰研究员课题组和苏州大学杨恺教授课题组在国际权威期刊ACS Nano（IF=15.8）在线发表题为“Assembly-Induced Membrane Selectivity of Artificial Model Peptides through Entropy-Enthalpy Competition”的研究成果。
分枝杆菌噬菌体编码了一系列生物活性分子来侵染并裂解结核分枝杆菌，包括活性多肽和蛋白。目前大多数的研究都聚焦在分枝杆菌噬菌体内溶素（endolysin）蛋白，但对分枝杆菌噬菌体多肽知之甚少。我们前期从分枝杆菌噬菌体基因组编码的一系列未知功能的多肽中鉴定到分枝杆菌噬菌体来源的小分子抗结核分枝杆菌多肽PK34（FASEB J，2013，第一作者）和AK15（JBC，2019，通讯作者）。前期研究发现芳香族氨基酸残基和携带正电荷的氨基酸残基是分枝杆菌噬菌体来源的小分子多肽抑制结核分枝杆菌的关键结构元件。
在前期研究基础上，研究团队通过基于机器学习和专家知识相结合的抗菌活性相关性分析，建立了一种“AI——人类专家协商”的小分子抗结核杆菌多肽设计策略，并结合“最小模型多肽”，成功实现了多肽设计空间从20n到n的降维（n为多肽序列长度），从头设计得到了一系列基于带正电的极性赖氨酸K和疏水色氨酸W的短肽（n=13），对结核分枝杆菌的抗菌实验研究表明，K7W6在其中表现出最强的抗菌活性（图1）。

图1. “AI——人类专家协商”的小分子抗结核分枝杆菌多肽设计策略

进一步的生物物理实验和模拟表明，K7W6优异的抗结核分枝杆菌作用来自它对细菌细胞膜的选择性作用和高效的膜扰动透化功能。更重要的是，研究发现K7W6的这一活性是由于其自组装行为所导致的：K7W6组装体团簇对细菌膜产生特异和高效的透化作用，而单体则对细菌和哺乳动物细胞膜均造成无选择性的透化和扰动效果。这些作用特点与天然抗菌肽不同。计算机模拟结果显示，聚集的K7W6团簇在焓驱动下自发吸附到模型细菌膜表面上，之后，团簇在细菌膜介导的熵调控下解聚为单体、继而发挥膜扰动功能。这些结果表明，K7W6聚集诱导的功能是多肽在膜界面上复杂熵—焓竞争的结果（图2）。

图2. 熵焓调控下的K7W6两步作用机制

该研究为优化和设计新型小分子抗感染多肽提供了新的思路。世预赛免费直播入口为文章的第一单位，世预赛免费直播入口卫林博士为文章的第一作者，松山湖材料实验室元冰博士、魏裕双博士和苏州大学杨恺博士为文章的通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金、安徽省高校科研项目等项目的资助。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c05265

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