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生命科学学院周可成课题组在Cell Death & Disease上发表论文
时间：2024-06-19
来源： 生命科学学院
近日，世预赛免费直播入口生命科学学院周可成教授课题组在国际权威期刊《Cell Death & Disease》上（中科院分区1区，五年影响因子8.6）在线发表了题为《LAPTM4B counteracts ferroptosis via suppressing the ubiquitin-proteasome degradation of SLC7A11 in non-small cell lung cancer》的研究论文。该研究首次揭示了溶酶体跨膜蛋白LAPTM4B通过稳定SLC7A11蛋白拮抗非小细胞肺癌（NSCLC）中的铁死亡及其分子机制。 
非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，也是导致癌症相关死亡的主要原因之一。尽管当前有多种治疗策略，但患者预后仍不理想。近年来，铁死亡作为一种调控性细胞死亡方式受到广泛关注，其特征为膜脂质过氧化的显著增加。SLC7A11是Xc−系统的重要亚基，通过介导细胞胱氨酸与谷氨酸的交换参与铁死亡调控。然而，溶酶体在铁死亡中的作用以及相关调节蛋白的转录后修饰机制尚未完全明确。 
LAPTM4B作为溶酶体跨膜蛋白，最初在肝细胞癌中被发现，其高表达与多种恶性肿瘤的不良预后密切相关。既往研究表明，LAPTM4B在肿瘤发生、代谢调控及耐药性方面发挥重要作用，但其调控范围及与铁死亡的关系鲜有探讨。
本研究通过无偏倚代谢组学筛选，发现LAPTM4B显著影响铁死亡相关代谢路径，包括谷胱甘肽代谢、半胱氨酸代谢和蛋氨酸代谢（图1）。进一步的细胞与动物实验表明，LAPTM4B通过抑制脂质过氧化及维持线粒体功能，显著降低铁死亡发生率。
 
图1  LC-MS 代谢组学分析显示LAPTM4B参与调控的分子代谢全景图
 
在NSCLC细胞模型中，研究人员观察到LAPTM4B耗竭后细胞铁死亡特征明显增强，包括脂质过氧化水平升高、线粒体萎缩及退化等现象。这一现象得到了电子显微镜观察的支持（图2）。此外，在裸鼠异种移植实验中，LAPTM4B对erastin诱导的铁死亡具有显著抵抗作用，且其与铁死亡关键调节蛋白SLC7A11的表达呈正相关。 
图2  WT 和 LAPTM4B KO细胞中线粒体超微结构的透射电子显微镜分析
通过机制研究，课题组进一步发现LAPTM4B能够抑制NEDD4L/ZRANB1介导的SLC7A11泛素化和蛋白酶体降解，从而稳定SLC7A11蛋白水平并增强细胞抗铁死亡能力。此外，结合癌症基因组图谱（TCGA）数据库分析显示，LAPTM4B与SLC7A11的高表达均与NSCLC患者的不良预后显著相关（图3）。本研究系统阐明了LAPTM4B-SLC7A11-铁死亡信号轴在NSCLC中的调控机制，为开发针对LAPTM4B的抗癌新疗法提供了理论基础。作为溶酶体信号网络中的关键节点，LAPTM4B或可成为未来NSCLC治疗的重要靶点。 
 
图3：本研究的工作模型及主要发现。该分子模型详细揭示了LAPTM4B在分子机制中的核心作用，即通过抑制NEDD4L/ZRANB1介导的SLC7A11蛋白酶体降解，显著提升SLC7A11的稳定性，进而阻止铁死亡的发生。这一机制直接促进了非小细胞肺癌的生长和进展，为肿瘤治疗策略研究提供了重要的理论依据。 
本研究由国家自然科学基金、安徽省自然科学基金及芬兰科学院医学研究基金资助完成。论文的研究工作由世预赛免费直播入口生命科学学院牵头，联合赫尔辛基大学、昆明医科大学及世预赛免费直播入口第一附属医院北区等多家国内外科研机构共同完成。周可成教授与赫尔辛基大学Tomas Blom教授为共同通讯作者，博士研究生闫如玉和硕士研究生刘丹为共同第一作者。 


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